新規ピラゾール修飾カタルポール誘導体の設計、合成および抗がん活性評価

Scientific Reports volume 13、記事番号: 7756 (2023) この記事を引用

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Catalpol は、主に多くの中国の伝統薬に含まれる天然物で、神経保護、抗炎症、胆汁分泌促進、血糖降下、抗がん作用に包括的な効果を持つイリドイド化合物です。しかし、カタルポールには、生体内での半減期が短い、創薬可能性が低い、標的タンパク質への結合効率が低いなどのいくつかの欠点があります。疾患治療や臨床用途での性能を向上させるには、構造の変更と最適化を行う必要があります。ピラゾール化合物は優れた抗がん作用があることが報告されています。イリドイドとカタルポールおよびピラゾールの抗がん活性に関する本研究グループのこれまでの研究基盤に基づいて、潜在的ながん阻害剤として機能する一連のピラゾール修飾カタルポール化合物が薬剤配合の原理によって合成されました。これらの誘導体は、1H NMR、13C NMR、および HRMS によって特性評価されます。抗食道癌および抗膵臓癌活性の有効性は、2 つの食道癌細胞 Eca-109 および EC-9706、および 2 つの膵臓癌細胞 PANC-1、BxPC-3 および正常膵臓細胞株 HPDE6 に対する MTT アッセイによって評価されました。 -C7 は、化合物 3e が食道癌細胞に対して強力な阻害活性を有することを示し、これはカタルポール含有薬剤の発見に対する理論的基礎を提供しました。

がんは生命を脅かす病気であり、依然として世界中で大きな健康問題となっており、心血管疾患に次いで 2 番目に多い病気です1。食道がん 2、3、4 および膵臓がん 5 は、消化管および胃腸管で最も一般的ながんです。従来の化学療法薬は細胞毒性を通じて役割を果たします。がん細胞を正確に特定できず、さまざまな細胞毒性作用を及ぼすことができないため、一部の患者では投薬期間の延長に伴って明らかな毒性や副作用が現れ、さらには薬剤耐性が生じる患者もいます。これらの毒性と副作用により、がんの治療が制限されます。したがって、安全で毒性が低く、効率的な抗がん剤の開発が医薬品研究者の焦点となっています。

漢方医学のさまざまな新規構造薬物の開発に不可欠な化合物ライブラリーです。カタルポールは中国医学の重要な有効成分であり、乳がん 6、胃がん 7、肺がん 8、および結腸直腸がん 9 に対して顕著な抑制効果があります。 catalpol の分子構造は複雑で、活性強度が低く、創薬能力が低いため、catalpol10 の構造を改変する必要があります。カタルポールの化学構造を図1に示します。

カタルポールの化学構造。

多数の複素環化合物は、その抗がん活性により医薬品化学者の注目を集めており、さまざまな天然物に複素環基を導入すると、その生物学的活性を高めることができます11、12、13、14。ピラゾールモチーフは、そのさまざまな薬理学的有用性により広範囲の注目を集めており 15,16、強力な抗がん剤の合成における有用なファーマコフォア足場として浮上しています 17。例えば、ルキソリチニブとクリゾチニブは、現在市場で入手可能なピラゾールベースの抗がん剤の 2 つの例です (図 2) 18。

ピラゾールベースの抗がん剤。

イリドイド 19,20 とカタルポールおよびピラゾールの抗がん活性に関する当研究グループのこれまでの研究基盤に基づいて、一連のピラゾール修飾カタルポール化合物が薬物配合の原理によって合成されました（図 3）。抗癌活性を有するカタルポール誘導体を得るために、ピラゾール基に異なる置換基が導入された。

ピラゾール修飾カタポール誘導体の設計。

Catalpol はポリヒドロキシル化合物であり、水酸基の位置によって反応性が異なるため、特定の位置の水酸基を選択的に修飾することが困難です。標的化合物の合成経路の設計では、カタポールの多機能特性を考慮し、カタポールの親構造の損傷を避けるために合成の各段階で適切な反応条件を選択する必要があります。カタルポールの構造では、グリコシド結合は酵素加水分解、酸加水分解、アルカリ分解によって容易に破壊され、エポキシドは酸や強塩基との開環反応も起こす可能性があります。また、カタルポールのシクロアルケンエーテル結合の官能基は非常に活性が高く、付加反応、酸化反応、重合反応が起こりやすく、酸性条件下でも炭素－炭素二重結合やハロゲンの付加反応が起こります。

実験結果は、「ワンポット」合成によりさまざまな反応生成物が生成され、その後の分離と精製が非常に困難になったことを示しました（図4a）。したがって、この実験計画では多段階合成アプローチが優先的に考慮されることになります。ここでは、カタポールのC10位ヒドロキシル基をピラゾールで置換することにより、一連のピラゾール修飾カタポール誘導体を合成した（図4b）。

ピラゾール修飾カタポール誘導体の合成。 (a) ピラゾール修飾カタルポール誘導体のワンポット合成。 (b) ピラゾール修飾カタポール誘導体の段階的合成。

カタポールのヒドロキシハロゲン化と複素環式ファルマコフォアのリダイレクト導入の反応方法を調査した。イミダゾール、トリフェニルホスフィンおよびヨウ素を選択して、カタルポールヒドロキシルを選択的にヨウ素化した。反応溶液を70℃で還流して、新たな生成物2aおよび2aaを得る。化合物 2a を選択的に得るために、カタルポールヒドロキシルヨウ素化の反応条件をスクリーニングしました (図 5)。この反応では、カタルポールのヒドロキシル基の選択が不十分で、2 つのヨウ素生成物が生成されました。単一の生成物を得るには、反応条件を最適化する必要があります。

ヨウ化カタルポールヒドロキシルの合成法。

この反応において、カタルポールの構造には1級水酸基が2つ含まれているため、実験で単一の生成物を得ることは困難です。分子シミュレーションのドッキングにより、2 つの一次ヒドロキシル基間の活性にはほとんど差がありません。ただし、温度、ヨウ素の初期濃度は、製品カテゴリー、収量、多様性に大きく影響します。報告されている反応機構に従って、反応当量比、温度、ヨウ素の初期濃度、溶媒条件を調査する必要があります。

表１に示すカタルポールヨウ素化反応の結果によれば、ヨウ素反応の選択性は反応温度に大きく影響される。反応温度が高いほど、より多様な生成物が生成されます。それぞれ 1.5 当量と 3 当量のヨウ素を 70 °C で還流する超乾燥テトラヒドロフランに溶解すると、選択性はかなり悪いように見えます。 1.5当量のヨウ素を70℃での反応に使用すると、カタルポールは未反応のままになります。 70 °C での反応に 3 当量のヨウ素を使用した場合、反応は 0.5 時間で完了するため、反応は原料としてのヨウ素の初期濃度の影響を受けました (エントリ 1 ～ 2、表 1)。反応の選択率は反応温度だけでなく原料ヨウ素の初期濃度にも影響されることを考慮し、室温、ヨウ素３当量以下では反応温度を下げることにより反応選択率が向上した。反応は 1 時間で完了しましたが、反応選択性は依然として低く、化合物 2a の収率は低かったことがわかります。 3当量のヨウ素を用いて0℃で反応を行った場合、反応選択性は比較的高く、ほとんど生成物2aのみが得られたが、長時間反応させた後でもカタポールはまだ残っていた。反応系の温度が上昇するか、原料としてヨウ素が添加されると、原料カタポールが過剰になりました（表 1、エントリ 3 ～ 4）。反応は、0 °C でのヨウ素の異なる初期濃度によって調査されました (表 1、エントリ 5 ～ 7)。実験結果は、ヨウ素の量が6当量で反応時間が18時間の場合、化合物2aの最大収率が70%であることを示した。反応溶媒としてテトラヒドロフラン (THF) を使用した場合、合成プロセスが均一な反応系にならず、反応過程で固体の析出が生じるため、追加の反応溶媒として N, N-ジメチルホルムアミド (DMF) を使用しました (エントリ) 8 ～ 10、表 1)。一方、異なる初期濃度のヨウ素を反応用に選択したところ、白色固体 (Ph3PO) が副生成物であることが判明しました。反応収率が低い理由は、実験では固体を溶解するために反応溶媒 DMF を使用したため、反応速度が遅くなり、生成物の生産量に影響を与えるためです。反応は、-10 °C および -20 °C でのヨウ素の異なる初期濃度によっても調査されました (表 1、エントリ 11 ～ 13)。その結果、各反応温度において原料のカタポールは完全に反応しておらず、反応選択率は0℃の場合と同様であった。

カタルポールのヨウ素化の反応条件の探索を通じて、n(カタルポール):n(ヨウ素):n(トリフェニルホスフィン):n(イミダゾール)の比率が1:6:6:12であるという最適な反応条件が最終的に決定されました。溶媒は超乾燥テトラヒドロフラン、反応温度は０℃であった。

一連の C10 位ピラゾール修飾カタポール誘導体 (3a ～ 3m) は、DMF 中、K2CO3 下、70 °C で、さまざまな置換ピラゾール誘導体で処理した C10-ヨードカタルポールによって合成されました (図 6)。非置換ピラゾールを使用した場合、反応は反応し、70%の収率(3a)を得ることができた。ピラゾールが電子供与基 (-CH3) で置換されている場合、C3-または C5-置換ピラゾール (3b-3c) または C3- および C5-置換ピラゾール (3d) のいずれであっても、反応は良好に進行します。 C4 位のピラゾールをハロゲン原子 (3e-3i) で置換すると、ピラゾール修飾カタルポール誘導体も中程度の収率で得られます。 C4 位のピラゾールを電子吸引基 (-NO2、-CF3) に置き換えると、この反応は高収率で得られます (3j-3m)。この最適な反応条件下では、電子供与性置換ピラゾール化合物と電子求引性置換ピラゾール化合物の両方がカタルポールと反応して、一連の高収率のピラゾール修飾カタルポール誘導体を生成することができます。

ピラゾール修飾カタポール誘導体の合成。

標的化合物は、Eca109 (ヒト食道がん細胞株) および EC9706 (ヒト食道がん細胞株)、PANC-1 (ヒト膵臓がん細胞株)、BxPC- など、さまざまな起源のヒトがん細胞株に対する抗がん活性について評価されました。 MTT アッセイによる、3 (ヒト膵臓がん細胞株) および HPDE6-C7 (ヒト正常膵管上皮細胞株)。

ヒト膵臓癌細胞 BxPC-3 および PANC-1 とヒト正常膵管上皮細胞 HPDE6-C7 は、中国科学院上海生化学研究所の細胞バンクから購入しました。実験で使用したヒト食道癌細胞株 Eca109 および EC9706 は、American Type Culture Collection (ATCC、バージニア州マナッサス) から入手しました。

MTT 法を使用して、in vitro で培養した Eca109 および EC9706 細胞の細胞形成に対する標的化合物の阻害効果を調べました。薬物濃度は２ｍＭであった。表2の予備結果から、カタルポールには弱い細胞阻害効果があることがわかります（補足図S3）。そして、化合物 3e は Eca109 細胞および EC9706 細胞に対して強力な阻害効果を持っています。 Eca109 細胞の場合、細胞生存率は 2 mM の薬物濃度で処理後 24 時間で 62%、48 時間で 35% でした。 EC9706細胞の場合、細胞生存率は2 mMの薬物濃度での処理後24時間で48％、48時間で31％でした（補足図S4）。

MTT 法を使用して、インビトロで培養した PANC-1、BxPC-3、および HPDE6-C7 細胞の細胞形成に対するカタルポールおよびその誘導体の阻害効果を調べました。薬物濃度は１ｍｇ／ｍＬであった。表 3 の予備結果から。カタルポールとその誘導体は、2 つの膵臓癌細胞株に対して比較的弱い阻害活性を持っていました。カタルポールには弱い細胞阻害作用があることがわかります。 72時間の時点で、PANC-1細胞については、化合物3gおよび3kがカタポールよりも強い阻害効果を示し、BxPC-3細胞株については、化合物3dおよび3kがカタポールよりも強い阻害効果を示した。その結果、カタルポールおよびその誘導体による治療は、ヒトの正常膵管上皮細胞（HPDE6-C7）にはほとんど影響を及ぼさないことが示されました。したがって、カタルポールとその誘導体は重大な毒性を持たない可能性があります。

Catalpol とその誘導体の抗食道がんデータによると、その結果、パラゾール構造が食道がん細胞阻害活性の構造活性相関 (SAR) において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。 SARは「R」基の変数に基づいて議論されました（図7）。活性の変動は、R1、R2、およびR3の可変特徴に依存しており、その中でも、カタルポールのC10位にピラゾールのC3位ブロモ(ハロゲン)置換基を有する化合物3eが最も高い活性を示した。第二に、R1 ハロゲン置換化合物の抗食道癌活性は他の置換化合物よりも優れていました。

膵臓癌細胞および食道癌細胞に対するカタルポールおよびその誘導体の構造活性相関。

Catalpol とその誘導体の抗膵臓がんデータによると、その結果、置換基構造をもつピラゾール誘導体が膵臓がん細胞阻害活性の構造活性相関 (SAR) において重要な役割を果たしていることが明らかになりました。 SARは「R」基の変数に基づいて議論されました（図7）。活性の変動は、R1、R2、およびR3の変動する特徴に依存しており、その中でも、カタルポールおよびその誘導体は、膵臓癌に対して弱い抑制効果を有する。膵臓癌に対する置換基を有するカタルポール誘導体の活性は、カタルポール自体の活性よりわずかに強い。

カタルポールの合成機構と生物活性機構を研究するために、コンピュータ支援理論計算の予備調査を行った。

カタポールの構造には6つの水酸基が含まれており、そのうち2つの第一級水酸基（C10-OH、C6'-OH）は理論計算に基づいて異なる反応性を持ち、アグリコン（C10-OH）は第一級水酸基よりも優れています。グルコース (C6'-OH)。古典的なヒドロキシルヨウ素化反応プロセス 21 に従って、ヨウ素修飾カタポール誘導体の反応機構を図 8 に示すと推測しました。イミダゾール、トリフェニルホスフィン、ヨウ素が中間体 A を形成し、これがカタポールと反応して中間体 B を形成し、その後 N-分子内で P および O-H 結合が切断されて中間体 C が得られ、その後分子間求核置換が行われて最終化合物 2a が得られます。

ヨウ素化反応機構。

この研究における薬理活性のメカニズムは、分子ドッキングを通じて予備的に調査されました。この研究では分子ドッキングに AutoDock Tools 1.5.6 を使用しました。がん組織における VEGFR-2 の発現は、腫瘍の血管新生、がんの制御、発生、進行、転移に密接に関連していることが確認されています 22。これまでの文献研究によれば、VEGFR-2 はがん組織で高度に発現していることがわかりました。膵臓がんおよび食道がん23、24。我々は、RCSB PDB (RCSB Protein Data Bank) データベースから抽出されたヒト VEGFR-2 プロテインチロシンキナーゼ (PDB ID: 4AGD) の結晶構造を潜在的なターゲットとして選択しました。得られた 13 個の化合物 3a ～ 3m と元のタンパク質リガンド (リガンド) は前処理され、構造最適化と電荷計算の後、pdbqt 形式で保存されました。タンパク質結晶は、水分子と非標準残留物を意図的に除去し、水素原子に置き換えることによって前処理されました。タンパク質は剛体に設定され、低分子は柔軟に設定され、ラマルク遺伝的アルゴリズムを使用して立体構造検索が実行されました。格子ボックスの中心座標は x = 51.335 y = − 2.78 z = − 15.563、実行回数は10回です。

13 個の化合物は、VEGFR-2 結合ポケットで得られたリガンドと結合しました。タンパク質ドッキングスコアの分析では、合成されたピラゾール修飾カタポール誘導体とVEGFR-2が良好にドッキングできることが判明した。具体的なドッキングスコアの結果を表 4 に示します。ドッキングスコアによって、受容体タンパク質に結合する最適な化合物 3e が選択され、それらの標的酵素との相互作用が調査されました。化合物 3e の標的酵素への結合の自由エネルギーは、-6.97 kcal/mol であることが判明し、これはカタルポールの結合自由エネルギー (-4.5 kcal/mo1) よりも有意に高かった。これは、合成用に設計されたカタルポール誘導体がすべて、強力な標的酵素相互作用を持っていることを示しています。 Discovery Studio 2016 Client のスコアリング機能を使用して、ターゲット酵素との結合パターンを分析したところ、リガンドとタンパク質の間に 4 つの主要な相互作用、すなわち疎水性結合アルキル相互作用、炭化水素結合、水素結合相互作用、および π-アルキル相互作用が存在することが示されました。化合物 3e は主にアミノ酸残基 LEU840 と相互作用して疎水性結合アルキルを形成し、アミノ酸残基 LYS920 および CYS919 と炭化水素結合を形成しますが、カタポール誘導体の親核上のヒドロキシル基はアミノ酸残基 LEU840 および LYS838 と水素結合を形成します。化合物分子と標的酵素の組み合わせを増加させます。化合物３ｅの４ＡＧＤとの結合作用と、タンパク質と元のリガンドとの結合作用様式が類似していることがわかる。化合物 3e には VEGFR-2 に対する潜在的な阻害効果があると推測できます。相互作用を図1と図2に示しました。 9と10。

化合物 3e と VEGFR-2 の間の相互作用。

リガンドとVEGFR-2の間の相互作用。

Catalpol はポリヒドロキシ化合物であり、その特定の位置でヒドロキシルを修飾するのは困難です。この論文では、カタルポールの親に損傷を与えることなく、カタルポールのC10位ヒドロキシルにおけるピラゾール複素環修飾の簡単な方法を発明し、薬物配合の原理を利用して一連のカタルポール誘導体を合成した。これらのピラゾール修飾カタポール誘導体の抗食道活性および抗膵臓癌活性を試験した。反応機構と活性機構を事前に調べた。最後に、化合物 3e は優れた抗食道作用を有しており、新たな候補薬としての開発が期待されています。

この研究のために生成または分析されたすべてのデータは、この出版された論文 (およびその補足情報ファイル) に含まれています。

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この研究は、河南省科学技術研究プロジェクト (222102310231)、河南中医薬大学の中京学者研究資金 (00104311-2022-1-1-8) によって財政的に支援されました。

Yuanfang Kong と Shuanglin Liu の著者も同様に貢献しました。

河南中医薬大学、鄭州、450046、河南、中国

Yuanfang Kong、Shuanglin Liu、Shaopei Wang、Bin Yang、Wei He、Hehe Li、Siqi Yang、Chunhong Dong

河南多糖研究センター、鄭州、450046、河南、中国

Shuanglin Liu、Shaopei Wang、Chunhong Dong

多糖類および薬物研究のための中国医学河南重点研究所、鄭州、450046、河南省、中国

Shuanglin Liu、Shaopei Wang、Chunhong Dong

鄭州軽工業大学応用化学科、鄭州河南、450001、中国

王国清

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YFK: 設計に参加し、化学実験を実施し、データを分析および解釈し、原稿の執筆に参加しました（実験部分）。 SLL: 化学実験を実施し、原稿の執筆に参加しました。 SPW: 分子ドッキングとダイナミクスシミュレーションを設計し、データを分析および解釈し、原稿の執筆に参加しました。 BY、WH、HHL、SQY: 細胞生物学実験を実施および取得し、データを分析および解釈し、原稿の執筆に参加しました。 GQW と CHD: 研究を概念化し、化学実験を設計し、データを分析および解釈し、原稿を書き、プロジェクト管理を実行しました。すべての著者は原稿の出版版を読み、同意しました。

Guoqing Wang または Chunhong Dong への対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Kong, Y.、Liu, S.、Wang, S. 他新規ピラゾール修飾カタルポール誘導体の設計、合成および抗癌活性の評価。 Sci Rep 13、7756 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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受信日: 2022 年 11 月 15 日

受理日: 2023 年 4 月 12 日

公開日: 2023 年 5 月 12 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33403-9

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