ヒトのマラリア原虫の性分化はリン脂質代謝とヒストンメチル化の競合によって調節される

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人間に感染する最も蔓延し毒性の強いマラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫の場合、その生存は赤血球における継続的な無性複製に依存しますが、蚊媒介動物への伝播には無性血液段階の寄生虫が非複製生殖母細胞に分化する必要があります。この決定は、性分化のマスター転写因子であるAP2-Gをコードするヘテロクロマチンサイレンシング遺伝子座の確率的抑制解除によって制御されている。 ap2-g の抑制解除の頻度は細胞外リン脂質前駆体に応答することが示されていますが、これらの代謝産物と ap2-g のエピジェネティックな制御を結び付ける機構は不明でした。分子遺伝学、メタボロミクス、クロマチンプロファイリングを組み合わせることにより、この反応が、ヒストンメチルトランスフェラーゼと、寄生虫の新規ホスファチジルコリン合成経路における重要な酵素であるホスホエタノールアミンメチルトランスフェラーゼとの間の、メチル供与体であるS-アデノシルメチオニンをめぐる代謝競合によって媒介されることを我々は示した。ホスファチジルコリン前駆体が不足している場合、新たなホスファチジルコリン合成のためのSAMの消費量が増加すると、ap2-gのサイレンシングに関与するヒストンメチル化の維持が損なわれ、抑制解除と性分化の頻度が増加します。これは、LysoPC とコリンの利用可能性が性分化を制御する ap2-g 遺伝子座のクロマチン状態をどのように変化させるかを説明する重要なメカニズムの関連性を提供します。

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化合物 1 を提供してくれた J. Dvorin (ボストン小児病院)、技術サポートを提供してくれた Weill Cornell Medicine ゲノミクスコア、および必須のバイオインフォマティクスリソースを提供してくれた真核生物病原体、ベクターおよびホスト情報リソース (VEuPathDB) に感謝します。この研究は、Weill Cornell Medicine (BFCK)、NIH 1R01 AI141965 (BFCK)、NIH 1R01 AI138499 (KWD)、NIH 5F31AI136405-03 (CTH)、NIH R25 AI140472 (KYR)、Fundação para a Ciência e Tecnologia からの資金によって支援されました。 (MMM、DRIVER-LISBOA-01-0145-FEDER-030751) および「laCaixa」財団 (MMM、契約 HR17/52150010)。

米国ニューヨーク州ニューヨーク州ワイルコーネル医科大学微生物学および免疫科

シャンタル・T・ハリス、シンラン・トン、リワード・カンペロ、リーン・N・ヴァンヒール、カーク・W・ダイチュ、キュ・Y・リー、ビョルンFCカフサック

免疫学および微生物病因学大学院プログラム、ワイル・コーネル医学、ニューヨーク州、ニューヨーク州、米国

シャンタル・T・ハリス

BCMB 関連大学院プログラム、ワイルコーネル医学、ニューヨーク州ニューヨーク州、米国

シンラン・トン

分子医学研究所ジョアン・ロボ・アントゥネス、医学部リスボン大学、リスボン、ポルトガル

イネス・M・マレイロス、ヴァネッサ・A・ズザルテ＝ルイス、マリア・M・モタ

アベル・サラザール生物医科学研究所 (ICBAS)、ポルト大学、ポルトガル、ポルト

イネス・M・マレイロス

米国ニューヨーク州ニューヨーク州ワイルコーネル医科大学ワイル内科感染症部門

ナヴィド・ナヒヤーン & キュ・Y・リー

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BFCK、KWD、MMM がプロジェクトを概念化しました。 BFCK、CTH、MMM が方法論を開発しました。 CTH、XT、RC、LNV、NN、VAZ-L。そしてIMMは調査を実施した。 CTH、BFCK、XT はソフトウェアを開発し、正式な分析とデータのキュレーションを実施しました。 CTH は原案を書きました。 BFCK、CTH、MMM が原稿を査読および編集しました。 CTH と BFCK は視覚化を実行しました。 BFCK、KYR、MMM がプロジェクトを監督しました。 BFCK がプロジェクトを管理しました。 BFCK、KWD、MMMが資金を獲得した。

ビョルンFCカフサックへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Nature Microbiology は、この研究の査読に貢献してくれた David Baker 氏、Malcolm McConville 氏、およびその他の匿名の査読者に感謝します。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

(a) この研究における中心代謝産物の分子構造。転移されるメチル基は赤色で強調表示され、それらの相互変換に関与する酵素の名前は斜体で示されます。 (b) 増加する濃度の LysoPC をスパイクした培地で寄生虫を培養しました。棒グラフは、寄生虫 1,000 匹あたりの平均細胞内代謝産物存在量 ± 標準誤差 (n = 5 の生物学的に独立したサンプル) を示します。イタリック体の数字は、両側 ANOVA 検定に基づく p 値です。

バーは、寄生虫がコミットメントサイクル中に異なる増殖培地に曝露された場合の、豊富なコリンおよびメチオニン（+cho）の条件と比較した、シゾントにおける平均性的コミットメント（左）およびap2-g転写物の存在量（右）を示します。エラーバーとp値は、それぞれ平均値の標準誤差と、豊富なコリンとメチオニン(+cho)の条件下での平均値との平均差の有意性を示します。 (n = 4 ～ 5 の生物学的に独立したサンプル)。

指摘された代謝物の LC-MS 定量化。感染および非感染培養物を、コミットメントサイクル中、20 μM LysoPC (a) または 420 μM コリン (b、c) の存在下または非存在下で約 36 hpi 培養しました。次に、感染した赤血球 (iRBC) と感染していない赤血球 (uRBC) を抽出し、代謝物の存在量を LC-MS によって定量しました。 (c) LC-MS による代謝物の抽出と定量の再現性を示すために、この研究に関係のない 4 つの追加の代謝物が豊富に含まれています。棒グラフは、細胞 1,000 個あたりの平均細胞内代謝産物存在量 ± 標準誤差 (n = 4 の生物学的に独立したサンプル) を示します。イタリック体の数字は、両側対応のある t 検定に基づく p 値です。

(a) 選択連動組み込みによる PMT-glmS ノックダウン寄生虫の生成。 (b) 内在性 PMT 遺伝子座のタグ付けを示す検証 PCR。

メチオニンの除去 (青い菱形) またはコリンの補充 (赤い丸) は、標準的なマラリア培地 (緑の四角) での増殖と比較して、NF54 の増殖に観察可能な影響を与えませんでした。 n = 1。

(a) 選択連動組み込みによる pfsams-glmS ノックダウン寄生虫の生成。 (b) 内在性 pfsams 遺伝子座のタグ付けを示す PCR 検証。

（ a ）P. berghei ANKA株バックグラウンドの内因性pbsams遺伝子座を相同組込みによって修飾し、pbsamsコード配列の3'末端にecDHFR不安定化ドメイン（DD）および赤血球凝集素エピトープタグ（HA）を追加しました。 hDHFR 発現カセットの同時組み込みにより、組み込み体の選択が可能になります。 (b) PbSAMS-DD-HA 寄生虫における成功したタグ付けの PCR 検証。（ c ）pbsams-DD寄生虫に感染したマウスの飲料水からトリメトプリム（TMP）を除去すると、PbSAMSのノックダウンに成功。寄生虫溶解物は、HA エピトープタグおよび PbBIP に対する抗体を用いて PbSAMS-DD の存在量についてアッセイされました。これらはローディングコントロールとして機能し、正規化に使用されました。

ソースデータ

低 SAM (各色の上のトラック) および高 SAM 条件 (中央) における、ユークロマチンとサブテロメアヘテロクロマチン (a) またはヘテロクロマチンアイランド (b) のいずれかを含む、染色体 6 上の代表的な領域における H3K4me3 (青) および H3K9me3 (赤) の範囲各色のトラック）とカバレッジの相対的な違い（各色の 3 番目のトラック）。ヘテロクロマチン領域は赤いバーでマークされます。カバレッジは、macs2 を使用して、n = 2 の生物学的に独立したサンプルを代表する、100 万リードあたりのシグナル (SPRM) として正規化されました。

斜体の数字は、+/- コリン比較の両側 t 検定および DZA 用量反応の ANOVA に基づく p 値です (n = 4)。イタリック体の数字は、+/- コリン比較の両側 t 検定および DZA 用量反応の両側 ANOVA に基づく p 値です (n = 4 生物学的に独立したサンプル)。バーは、基準条件に対する平均値 ± sem を示します。

未処理のウェスタンブロット。

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転載と許可

Harris, CT、Tong, X.、Campelo, R. 他ヒトのマラリア原虫における性分化は、リン脂質の代謝とヒストンのメチル化との競合によって調節されている。ナットマイクロバイオル (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41564-023-01396-w

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受領日: 2022 年 5 月 31 日

受理日: 2023 年 4 月 25 日

公開日: 2023 年 6 月 5 日

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